Μια νέα μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science προσφέρει την πρώτη πειστική μοριακή εξήγηση για το γιατί τα μεγάλα σκυλιά ζουν λιγότερο: η απάντηση μπορεί να κρύβεται στον τρόπο με τον οποίο τα χαρακτηριστικά της γήρανσης αναδιαμορφώνουν το DNA του σκύλου. Η έρευνα προέρχεται από ερευνητές του Πολιτειακού Πανεπιστημίου της Αριζόνα.
Στα θηλαστικά, το μεγαλύτερο μέγεθος ενός είδους συνήθως σημαίνει μεγαλύτερη διάρκεια ζωής: τα ποντίκια ζουν μόνο μερικά χρόνια, ενώ ορισμένες φάλαινες φτάνουν σχεδόν τα 200. Μέσα όμως στο ίδιο είδος συχνά παρατηρείται το αντίθετο, με τα μικρότερα άτομα να ζουν περισσότερο από τα μεγαλύτερα. Τα σκυλιά αποτελούν χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτής της εξαίρεσης, καθώς οι μεγαλόσωμες φυλές τείνουν να αναπτύσσονται πιο γρήγορα και να πεθαίνουν νεότερες από τις μικρόσωμες. «Τα σκυλιά προσφέρουν ένα εξαιρετικό μοντέλο για την κατανόηση της γήρανσης, επειδή παρουσιάζουν δραματική ποικιλία στη διάρκεια ζωής μέσα σε ένα και μόνο είδος», λέει ο επικεφαλής της μελέτης Νόα Σνάιντερ-Μάκλερ (Noah Snyder-Mackler), καθηγητής στη Σχολή Επιστημών της Ζωής του πανεπιστημίου.
Η ομάδα χρησιμοποίησε δεδομένα από 864 σκύλους που συμμετέχουν στο Dog Aging Project και χαρτογράφησε πρότυπα μεθυλίωσης του DNA σε όλο το γονιδίωμα. Η μεθυλίωση του DNA είναι μέρος του επιγονιδιώματος, το οποίο επηρεάζει το πόσο ενεργοποιημένα ή απενεργοποιημένα είναι τα γονίδια χωρίς να αλλάζει την ίδια την αλληλουχία του DNA. Το επιγονιδίωμα ανταποκρίνεται επίσης σε περιβαλλοντικά ερεθίσματα, όπως η διατροφή ή το στρες, και η μεθυλίωση του DNA αποτελεί καθιερωμένο χημικό δείκτη της γήρανσης και της ρύθμισης του DNA.
Τα ευρήματα δείχνουν ότι η γήρανση συνδέεται με εκτεταμένη απώλεια αυτών των ρυθμιστικών σημαδιών με την πάροδο του χρόνου, ιδιαίτερα σε περιοχές του γονιδιώματος γνωστές ως «πηδηχτά γονίδια» ή μεταθετά στοιχεία. Μια κατηγορία τέτοιων στοιχείων, τα LINE1, αποδείχθηκε βασικό συστατικό των βιολογικών διαφορών στη γήρανση.
Τα LINE1 μπορούν να αντιγράφονται και να εισάγονται σε διάφορα σημεία του γονιδιώματος, μεταπηδώντας από χρωμόσωμα σε χρωμόσωμα και καταστρέφοντας DNA στη διαδικασία. Κανονικά συγκρατούνται από τη μεθυλίωση του DNA, αλλά η δραστηριότητά τους μπορεί να αυξηθεί όταν χάνονται αυτά τα ρυθμιστικά σημάδια. Η διαδικασία αυτή έχει συνδεθεί με γονιδιωματική αστάθεια, καρκίνο και άλλες ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία. «Αυτό που βρήκαμε είναι ότι η επιγενετική ρύθμιση των μεταθετών στοιχείων —ιδίως των LINE1— φαίνεται να αποτελεί βασικό παράγοντα που διαμορφώνει το πόσο γρήγορα γερνούν διαφορετικά σκυλιά», εξηγεί ο Σνάιντερ-Μάκλερ.
Η μελέτη διαπίστωσε ότι περισσότερο από το 40% των περιοχών του γονιδιώματος που σχετίζονται με τα LINE1 χάνουν μεθυλίωση κατά τη γήρανση, καθιστώντας τες την πιο επηρεασμένη κατηγορία μεταθετών στοιχείων. Η απώλεια αυτή δεν κατανέμεται ομοιόμορφα: οι μεγαλόσωμες φυλές παρουσιάζουν σημαντικά ταχύτερες μειώσεις. Κατά μέσο όρο, οι γιγάντιες φυλές έχαναν περίπου 35% περισσότερη μεθυλίωση LINE1 ετησίως σε σύγκριση με τις μικρές φυλές. «Αυτή είναι μία από τις σαφέστερες μοριακές υπογραφές που έχουμε δει και ευθυγραμμίζεται με τη γνωστή αντιστάθμιση μεγέθους-διάρκειας ζωής στα σκυλιά», σημειώνει ο συνεργάτης της μελέτης Μπλέιζ Μάρινερ (Blaise Mariner).
Η έρευνα αποκάλυψε επίσης απροσδόκητες διαφορές μεταξύ θηλυκών και αρσενικών. Τα LINE1 στο χρωμόσωμα Χ βρέθηκαν πιο μεθυλιωμένα στους αρσενικούς απ' ό,τι στα θηλυκά, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα θηλυκά μπορεί να βιώνουν υψηλότερη δραστηριότητα αυτών των στοιχείων και να επηρεάζονται διαφορετικά τα πρότυπα γήρανσης ανά φύλο. «Αυτό ήταν ένα αναπάντεχο αποτέλεσμα», λέει η Μπραϊάνα Μακόι (Brianah McCoy), που ήταν συνεπικεφαλής της εργασίας κατά τη διάρκεια του διδακτορικού της. «Αμφισβητεί ορισμένες από τις υποθέσεις μας για το πώς ρυθμίζεται το χρωμόσωμα Χ και αναδεικνύει την πολυπλοκότητα της επιγενετικής γήρανσης».
Η κλίμακα της μελέτης ήταν αξιοσημείωτη, καθώς πρόκειται για μία από τις μεγαλύτερες του είδους της: χαρτογραφήθηκαν περισσότερες από 3 εκατομμύρια θέσεις μεθυλίωσης σε 864 γονιδιώματα σκύλων, από μια μεγάλη και ποικιλόμορφη ομάδα. Μόνο μέσα από αυτή την τεράστια προσπάθεια μπόρεσε η ομάδα να εντοπίσει πρότυπα που θα ήταν αόρατα σε μικρότερα σύνολα δεδομένων. «Μεγάλες, συνεργατικές προσπάθειες όπως το Dog Aging Project είναι απαραίτητες για την αποκάλυψη τέτοιων γνώσεων», τονίζει ο Σνάιντερ-Μάκλερ.
Τα ευρήματα θα μπορούσαν να έχουν επιπτώσεις και πέρα από τους σκύλους, μεταφερόμενα στους ανθρώπινους συντρόφους τους. «Η εργασία μας υποδηλώνει ότι τα μεταθετά στοιχεία μπορεί να αποτελούν θεμελιώδες μέρος της διαδικασίας γήρανσης σε όλα τα θηλαστικά», λέει ο Σνάιντερ-Μάκλερ. «Αν ισχύει αυτό, η στόχευση αυτών των στοιχείων ή των μηχανισμών που τα ρυθμίζουν θα μπορούσε να είναι μια πολλά υποσχόμενη οδός για μελλοντικές θεραπείες που θα παρατείνουν την υγιή διάρκεια ζωής στους ανθρώπους». Χρειάζεται πάντως περισσότερη έρευνα για να διαπιστωθεί αν η δραστηριότητα των LINE1 είναι αιτία ή συνέπεια της γήρανσης· η μελέτη παρέχει πάντως ισχυρές ενδείξεις ότι οι επιγενετικές αλλαγές σε αυτές τις περιοχές του γονιδιώματος αποτελούν χαρακτηριστικό γνώρισμα της βιολογικής γήρανσης και πιθανό παράγοντα της μεταβλητότητάς της.
Σχόλια