Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο αμερικανικό επιστημονικό περιοδικό GeroScience αποκαλύπτει ένα σημαντικό αλλά ελάχιστα γνωστό πρόβλημα για το μέλλον της προληπτικής γονιδιωματικής: το γονιδίωμα αναφοράς που χρησιμοποιείται σήμερα διεθνώς για τη σύγκριση γενετικών δεδομένων, το λεγόμενο GRCh38, μπορεί να οδηγεί σε ψευδείς συναγερμούς κατά την αυτοματοποιημένη ανάλυση. Οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Σέμελβαϊς (Semmelweis University) της Βουδαπέστης συνέκριναν τα πλήρη γονιδιώματα είκοσι υγιών Ούγγρων με την αλληλουχία αναφοράς GRCh38. Και στις είκοσι περιπτώσεις, η αυτοματοποιημένη ανάλυση εντόπισε την ίδια σοβαρή γενετική παραλλαγή, η οποία όμως αποδείχθηκε λανθασμένη μετά από χειροκίνητη εξέταση από ειδικούς — κανένας από τους συμμετέχοντες δεν έφερε πραγματικά ιατρικά σημαντική παραλλαγή.
Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος θα μπορούσε να ανοίξει μια νέα εποχή εξατομικευμένης προληπτικής ιατρικής, τονίζει ο δρ Γκιούλα Ρίτσαρντ Νάγκι (Gyula Richárd Nagy), κλινικός γενετιστής και αναπληρωτής καθηγητής στο Τμήμα Μαιευτικής και Γυναικολογίας του Πανεπιστημίου Σέμελβαϊς. Με αυτό το εργαλείο, κάθε άνθρωπος θα μπορούσε να λάβει έναν «εξατομικευμένο οδηγό» για τον κίνδυνο συγκεκριμένων ασθενειών και την προδιάθεσή του σε αυτές, πολύ πριν εμφανιστούν συμπτώματα, και να διερευνήσει εξατομικευμένες επιλογές πρόληψης. Σύμφωνα με τον Νάγκι, όλα αυτά δεν ανήκουν καν στο μακρινό μέλλον.
Η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος σημαίνει την ανάγνωση σχεδόν ολόκληρου του «κειμένου» της γενετικής πληροφορίας ενός ατόμου: περισσότερα από έξι δισεκατομμύρια γράμματα DNA, συμπεριλαμβανομένων περίπου 40.000 γονιδίων και των περιοχών που ρυθμίζουν τη λειτουργία τους. «Αν τα βάζαμε όλα δίπλα-δίπλα, θα γέμιζαν περίπου 4.000 βιβλία των 500 σελίδων το καθένα», εξηγεί ο Νάγκι. Το διεθνές Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος ξεκίνησε το 1990, το πρώτο προσχέδιο του ανθρώπινου γονιδιώματος ολοκληρώθηκε το 2001, αλλά μόλις το 2022 συναρμολογήθηκε για πρώτη φορά ένα ουσιαστικά πλήρες γονιδίωμα χωρίς κενά.
Το πρόβλημα έγκειται στο τι χρησιμοποιείται ως σημείο αναφοράς. Το GRCh38 δεν είναι ένα «μέσο» ανθρώπινο γονιδίωμα που να ταιριάζει τέλεια σε κάθε άνθρωπο. Βασίζεται σε ένα ενιαίο, γραμμικό σύστημα συντεταγμένων αναφοράς. Αν και περιέχει γενετικά δεδομένα από πολλά άτομα, το 70% των δεδομένων προέρχεται από το γονιδίωμα ενός άνδρα από το Μπάφαλο των Ηνωμένων Πολιτειών. «Όταν αναλύουμε ολόκληρο το γονιδίωμα, είναι απαραίτητο να εξετάζουμε και να συγκρίνουμε τεράστιο όγκο δεδομένων. Αυτό γίνεται από αυτοματοποιημένο λογισμικό σε όλο τον κόσμο. Ωστόσο, αν το σύστημα συναντήσει μια υγιή γενετική παραλλαγή σε έναν ασθενή που αναφέρεται στην αναφορά ως εξαιρετικά σπάνια παραλλαγή γονιδίου, μπορεί να ενεργοποιήσει ψευδή συναγερμό», προσθέτει ο Νάγκι, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Στην τρέχουσα κλινική πρακτική, το πρόβλημα δεν είναι άμεσα ορατό, καθώς οι αποκλίσεις που εντοπίζει το λογισμικό εξετάζονται και αναλύονται χειροκίνητα από ειδικούς, οι οποίοι χρησιμοποιούν και άλλες πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων. Ωστόσο, αυτή η διόρθωση θα δημιουργούσε ένα μη βιώσιμο σημείο συμφόρησης σε περίπτωση μεγαλύτερου αριθμού προληπτικών ελέγχων και θα μπορούσε να αποτελέσει ένα από τα εμπόδια για τη μελλοντική επέκταση των μαζικών προληπτικών εξετάσεων, προειδοποιεί ο Νάγκι. Με άλλα λόγια, αν ο χάρτης δεν παρέχει ολοκληρωμένη εικόνα της ανθρώπινης γενετικής ποικιλομορφίας, τότε χωρίς εξειδικευμένη επίβλεψη — βασιζόμενοι αποκλειστικά σε ορισμένα αυτοματοποιημένα δεδομένα — θα μπορούσαμε εύκολα να μπερδέψουμε υγιή γενετικά χαρακτηριστικά με ελαττώματα. Αυτό ακριβώς έδειξε η μελέτη των ερευνητών του πανεπιστημίου.
Η λύση που προτείνουν οι ερευνητές είναι ένα γραφικό παγγονιδίωμα (graph-based pan-genome). Αντί να συγκρίνεται το γονιδίωμα κάθε ανθρώπου με μία μόνο αλληλουχία αναφοράς, θα κατασκευαζόταν ένα είδος δικτύου γενετικών χαρτών από τα δεδομένα πολλών γενετικά διαφορετικών ατόμων, το οποίο θα παρείχε πολύ καλύτερη εικόνα της ανθρώπινης γενετικής ποικιλομορφίας. Το γράφημα παγγονιδιώματος υπάρχει ήδη ως υπολογιστική αναφορά: απεικονίζει τα κοινά και αποκλίνοντα τμήματα πολλών ανθρώπινων γονιδιωμάτων σε διακλαδούμενη δομή, αντί να περιγράφει την αλληλουχία DNA ενός μόνο ατόμου ως ενιαία ακολουθία. Ωστόσο, η κλινική εφαρμογή του στην καθημερινή πρακτική δεν έχει ακόμη πραγματοποιηθεί.
«Το βασικό ερώτημα για το μέλλον είναι σε ποιο βαθμό η πληροφορική θα μπορέσει να συμβαδίσει με την πρόοδο της ιατρικής. Τα σημερινά καθημερινά συστήματα πληροφορικής απλώς δεν μπορούν να υποστηρίξουν την καθημερινή χρήση τόσο τεράστιων βάσεων δεδομένων», σημειώνει ο δρ Μπάλαζ Γκιέρφι (Balázs Győrffy), επικεφαλής του Τμήματος Βιοπληροφορικής του Πανεπιστημίου Σέμελβαϊς και άλλος επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης. Ο Νάγκι τονίζει ότι είναι εξαιρετικά σημαντικό να διερευνούμε ενεργά τα όρια της τεχνολογίας, ώστε αυτός ο κλάδος της προληπτικής ιατρικής να μπορεί να παρέχει το υψηλότερο επίπεδο ασφάλειας, χωρίς συμβιβασμούς.
Ο γενετικός έλεγχος χρησιμοποιείται ήδη σήμερα στην ιατρική. Για ορισμένους τύπους καρκίνου, για παράδειγμα, αναλύεται δείγμα από τον όγκο για τον εντοπισμό γενετικών ανωμαλιών που μπορούν να βοηθήσουν στον προσδιορισμό της στοχευμένης θεραπείας που είναι πιθανό να είναι αποτελεσματική. Ο γενετικός έλεγχος παίζει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση και θεραπεία σπάνιων παθήσεων, καθώς και στην ανίχνευση κληρονομικών ασθενειών. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του κινδύνου κληρονομικών ασθενειών σε μέλη οικογενειών που πλήττονται, επιτρέποντας την έγκαιρη ανίχνευση και προληπτικές παρεμβάσεις, όπως στην καρδιογενετική.
Ωστόσο, η θεμελιώδης προσέγγιση της μελλοντικής προληπτικής και προγνωστικής ιατρικής, που βασίζεται στην αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος, υπερβαίνει αυτά τα όρια. Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι θεμελιώνεται στην ιδέα ότι δεν θα γνωρίζουμε μόνο πώς να θεραπεύσουμε μια ασθένεια αφού εκδηλωθεί, αλλά θα γνωρίζουμε τον κίνδυνο πριν εμφανιστούν συμπτώματα και θα ξέρουμε ποιος χρειάζεται έγκαιρη προσοχή και για ποιον λόγο. Προσθέτουν ότι η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος για αυτόν τον σκοπό δεν αποτελεί σήμερα μέρος της δημόσια χρηματοδοτούμενης τακτικής περίθαλψης και είναι διαθέσιμη μόνο μέσω ιδιωτικής χρηματοδότησης.
Σχόλια